基于肠促胰素的高血压控制：未来 50 年的发展

肠亦同糖原素在（Incretin）是一类在食常为营养生常为体诱发下，由小肠内排泄肝细胞合成排泄的孕酮，可通过亦同进β肝细胞的糖原脏素在排泄、抑制发挥作用α肝细胞不适当的糖原升糖素在排泄、延缓小肠排空及抑制发挥作用味觉等多个种该系统加入机体味觉稳态适度。

在现在的十年里，基于肠亦同糖原素在的化疗药性常为，之外糖原高味觉素在样酪氨酸 1（GLP-1）酶胺类和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑制发挥作用剂，优化了对 2 型号乳癌的既有管理者。现在的化疗比如说之外长效 GLP-1 酶胺类、GLP-1 萘和系统化糖原脏素在以固定比重复合的混有效地化学物质以及粘液脑的可长期透析 GLP-1 酶胺类的微型号阻绝泵。

今后，施打或排单单 GLP-1 萘不太有可能视作现实。此外，施打亦同 GLP-1 排泄剂如通过 G 蛋白多酪氨酸酶、反应器法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白多酪氨酸胆汁酸作用于酶（TGR5）现在仍在学术研究过渡期。

GLP-1 与其它小肠肠孕酮如 YY 酪氨酸、糖原高味觉素在、小肠泌素在、反之亦然亦同糖原脏素在（GIP）、肠亦同糖原酶酪氨酸、糖原泌素在，毛细血管活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸（PACAP）的结合有可能提高 GLP-1 下降味觉和腰围的震荡。基于肠亦同糖原素在化疗在其它行业的高效率的发展也受到愈加多的关注，如 1 型号乳癌、糖代谢常为异常、老年人、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性感冒（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑凋亡发炎等不足之处。

因此，在今后几年基于肠亦同糖原素在的化疗有可能并不局限于 2 型号乳癌。这一本书是 Diabetologia 华尔街日报「今后 50 年」活动卫报系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报所办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同糖原素在化疗的「前世和今生」

基于肠亦同糖原素在化疗的工业发展是降糖新药性常为系统化学术研究非常最终且不兼顾代表性的例子。在生常为体学术研究中会推测，施打和静脉切除后糖原脏素在排泄的提高量多种不同，随后推测这一成因的理由是肠亦同糖原素在 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。学术科学家合成和分离单单了这些酪氨酸孕酮并通过静脉切除至 2 型号乳癌病症，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。日后，DPP-4 抑制发挥作用剂被确显然提高不可逆 GLP-1 的有效地种该系统。

今天，有多种不同类型号的 DPP-4 抑制发挥作用剂可以使用，尽管其构件和药性代动力学大为差异性，但这些锂的药性效学优点和临床学术研究大体上近似于。各种 GLP-1 萘已转用多种不同的更为长模式（如交换、不饱和脂肪酸侧链、共价多酪氨酸大分子以及分离单单基于微球的缓效有效地化学物质）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要支配餐后味觉）和长效（24 小时兼顾活性、主要支配短时间味觉及减少餐后味觉波动）两种有效地化学物质。多种不同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑制发挥作用剂的优点使得基于肠亦同糖原脏素在的化疗更为为混搭。

基于肠亦同糖原素在化疗的无疑：现在很难看着的

GLP-1 酶胺类行业在在的工业发展主要集中会在长效有效地化学物质（即每周或更为长间隔时间切除一次）和愈加便捷的给药性该系统及切除刷设备。现在，各种一周一次 GLP-1 酶胺类之前被引进或处于临床学术研究试制过渡期。鉴于其化疗窗低矮，定义为降糖真实感和小肠小肠阿司匹林之间的连续性，来得除此以外的锂，今后的长效 GLP-1 酶胺类颇高治果而阿司匹林减少似乎不太有可能。

其它之外粘液脑的微型号阻绝泵，很难月份 6 个月或更为长间隔时间释放查理大帝那酪氨酸。另外，有些发展中会国家有 GLP-1 萘和系统化糖原脏素在以固定比重混的复合剂。这种混有效地化学物质与个别锂来得优势在于既有上能更为好地支配糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 酶胺类单药性化疗白痴阿司匹林单单现数万人更为低。

与开发长效锂/有效地化学物质的工业区域性相对于应，实质性反思其化疗商业价值甚至短效 GLP-1 萘对于支配餐后味觉也将视作热点。今后锂的反应器素较短效有效地化学物质更为短仅仅 1 ~2 h，这些锂有可能作为长效 GLP-1 酶胺类或萘对系统化糖原脏素在化疗的缺少。短效 GLP-1 萘的一个缺点是白痴和呕吐的单单现数万人更为高。现在，一周一次的施打 DPP-4 抑制发挥作用剂也正试图学术研究中会。

基于肠亦同糖原素在化疗的无疑：现在还未有看着的

给药性的新种该系统

静脉切除 GLP-1 很难完全使味觉恢复正常，且 GLP-1 萘不兼顾过强的降味觉震荡，但皮射仍不能使许多病症味觉恢复正常。经过DPP-4 抑制发挥作用剂化疗，HbA1c

其它给药性步骤之外：排单单有效地化学物质，但肺中会 GLP-1 的大面积转化震荡有可能限制这种步骤；口腔或口腔给药性，现在之前大为反思，但不太有可能在临床学术研究实践中会高效率的发展；GLP-1 直接转到生常为体循环该系统（如膀胱或静脉切除）的给药性种该系统在今后有可能需实质性反思。

提升不可逆 GLP-1 排泄是今后值得反思的战略。现在针对小肠 L 肝细胞 G 蛋白多酪氨酸酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略某种程度很难支配味觉，但支配味觉有效地的锂相容性差。其它比如说之外营养预负荷，主要是RNA化学物质。事实上，减重手术后后不可逆 GLP-1 溶解度提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发不可逆 GLP-1 排泄的理论依据，但是现在还未有推测理想的诱发 L 肝细胞排泄 GLP-1 的步骤。

可以似乎，在今后 50 年，基因化疗有可能超过一个广为的临床学术研究高效率的发展高效率水平。通过基因化疗高效率，糖原高味觉素在原通过基因化疗高效率（如并用腺病毒）集中会于到其它类型号的肝细胞会导致不可逆 GLP-1 排泄渐增。

GIP 酶胺类和-HT

由于其很难提升餐后诱发糖原脏素在排泄的生常为体发挥作用，GIP 已被显然作为一个潜在的降糖药性常为。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病症中会亦同糖原脏素在排泄发挥作用并不明显，甚至有报导 GIP 很难提高糖原高味觉素在高效率水平。在高味觉萘号中会，化学修饰的 GIP 萘不兼顾一定的降味觉震荡，但并不会在 2 型号乳癌病症中会同步进行的测试。

同时，在啮齿类萘号中会，GIP -HT很难优化糖原脏感性阻止老年人工业发展，但比如说地，这类化常为也即已在乳癌或老年人病症中会同步进行的测试。鉴于 GIP 在亦同进糖原脏素在排泄和脂肪沉积不足之处共存一小相反的震荡，我们不能赞许 GIP 酶胺类或-HT能发挥化疗发挥作用。

双/多酪氨酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类孕酮也有降糖发挥作用。在萘号中会，作用于糖原高味觉素在酶很难优化老年人和糖原脏素在抵抗。虽然 GIP 和糖原高味觉素在在 2 型号乳癌和老年人病症中会的临床学术研究化疗中会似乎并不会表现单单足够的证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 非典型有可能视作一种新的化疗战略。通过显现单单混酪氨酸，各种酶可以多酪氨酸作用于或切断。如小肠泌酸适度素在不仅仅能作用于 GLP-1 也能作用于糖原高味觉素在酶。混酪氨酸的合成使药性常为对多种不同酶的亲和性全局。

三重胺类可发挥作用以 GLP-1、GIP 和糖原高味觉素在酶。某种程度来说，联合酪氨酸的发挥作用应该不错，然而，由于个体孕酮发挥作用的高效率性以及每种酪氨酸阿司匹林的叠加，变更混酪氨酸构件使腰围和味觉支配超过最佳真实感仍不兼顾一定的考验。另外的一个考验是临床学术研究前学术研究向临床学术研究学术研究的过渡，由于共存常为种的差异性，在生常为体中会需变更与多种不同酶亲和性之间的连续性以超过最佳真实感。

来自小肠的其它药性常为化疗小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确显然极其重要的不兼顾肠亦同糖原素在发挥作用的孕酮，其它小肠来源的生常为体也加入了糖和能量稳态适度，从而视作今后的化疗小分子。如叫作 L 肝细胞的孕酮酪氨酸 YY（PYY）不兼顾过强的抑制发挥作用味觉的震荡，有可能为化疗老年人和 2 型号乳癌透过另外的种该系统。相反，由小肠ε肝细胞排泄的神经细胞在，很难亦同进饥饿。

因此，拮抗神经细胞在的发挥作用有可能视作下降腰围的有效地战略。其他小肠肠孕酮，如小肠泌素在、糖原泌素在、胆囊闭合素在、毛细血管活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶作用于酪氨酸在生常为体溶解度下可以诱发糖原脏素在排泄。因此，某种程度这些孕酮可以用以 2 型号乳癌的化疗。

在在有学术研究说明了，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度提高和味觉优化有关，有可能是通过介导小肠内排泄 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些酶也有可能视作通过提高 GLP-1 的排泄超过化疗借此的潜在小分子。之前，愈加多的证据说明了小肠小肠的改变很难影响糖原脏感性和代谢常为。因此，适度小肠细菌的组成也有可能视作今后 2 型号乳癌的化疗战略。

从减重手术后化疗充分中会推测的药性常为化疗战略

有大量 2 型号乳癌病症通过放射治疗后使乳癌缓解，因此，有牙医明确指单单放射治疗后可以作为 2 型号乳癌病症甚至一些病态老年人病症的十分困难的化疗战略。但考虑到介入化疗围手术后期的死亡数万人不确定性、转化不良及其它并发症，我们并不显然在今后 50 年减重手术后将继续工业发展视作一种广为高效率的发展化疗大步骤。然而，现在的减重手术后很难指导自此的学术研究，即复制术后体内的的孕酮巨大变化情况下的药性常为化疗战略。

到现在为止，学术研究近期在于肠亦同糖原素在 GIP 和 GLP-1。反思减重手术后后乳癌缓解的必要有可能有助于具体其它潜在的自由派化疗战略的因素在。这些必要之外小肠肠孕酮排泄的改变、小肠小肠转化和胆汁酸排泄以及小肠小肠的巨大变化。此外，小肠排泄的肝细胞生物体，如成纤维肝细胞生长生物体 19 和 21，有可能介导减重手术后后味觉的优化。使用药性理学步骤找到手术后导致其它生物体的巨大变化会实质性为了让优化味觉和腰围。

基于肠亦同糖原素在化疗的安全问题

关于诱导心动过速（仅仅 GLP-1 酶胺类）的长期相容性，频发糖原腺炎、糖原腺癌、胰脏、心肌梗塞、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在不确定性仅有新闻报道。然而，在这不足之处统计数据之前仍说明了单单良好的不确定性收益比。

基于肠亦同糖原素在化疗的今后结反应器病

现在，基于肠亦同糖原素在的化疗主要局限于 2 型号乳癌，但各种学术研究之前说明了单单这些药性常为在其它结反应器病不足之处有更为为广袤的无疑。基于肠亦同糖原素在化疗今后的一个不得而知结反应器病为糖耐量受损（IGT）或短时间味觉受损（IFG）。仅有新闻报道对于老年人和糖代谢常为受损的青年人，GLP-1 酶胺类很难持续性乳癌的频发，化疗间隔时间有数持续 1 或 2 年。

同时，也有各种类型试制定时 DPP-4 抑制发挥作用剂对糖代谢常为紊乱的个体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并不会公显然毫无疑问的营养不良，因而也不会原则上的药性常为化疗指征，这也是这类青年人药性常为化疗的主要促使。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义大为客观，这种较绝对的分类步骤在今后需省思。

孵化期乳癌病史的性工作者、多囊卵巢囊肿性工作者、其它 2 型号乳癌的高危青年人以及另一类营养不良 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠亦同糖原素在化疗中会讨价还价。

现在，老年人的频发和流行之前超过了流行病的程度。GLP-1 酶胺类在在在一小发展中会国家被批准用以化疗老年人，自此也有更为多这不足之处的高效率的发展。GLP-1 酶胺类除此以外的剂量和剂型号能否下降腰围将显然其为老年人的终生化疗步骤。这种化疗的潜在或许（长期腰围下降、阻止乳癌和乳癌并发症之外高血压事件）需在大型号临床学术研究实验中会实质性验证。但营养不良早期的青年人表现单单的或许有可能并不在晚期组织损伤之前工业发展到不可逆转时单单现。

在在的一些学术研究说明了，可以作为 1 型号乳癌病症糖原脏素在化疗的辅助化疗优化病症味觉支配。这种联合化疗在今后 50 年是否很难继续使用还将取决于在其它不足之处是否大为改进，如免疫化疗或闭环糖原脏素在给药性该系统。

基于肠亦同糖原素在化疗的各种高血压故事情节的学术研究现在正试图同步进行。如果这些学术研究结果说明了有高血压不足之处的讨价还价，即使味觉不会明显差异性，基于肠亦同糖原素在的药性常为有可能在肺癌化疗中会高效率的发展广为。然而，到现在为止已完成的高血压故事情节试制未有说明了单单 DPP-4 抑制发挥作用剂有明显的肺部必要措施发挥作用，一小理由有可能是学术研究设计、病人比如说和试制持续间隔时间的局限性。长期化疗或 GLP-1 萘是否也表现如此现在还尚不明确。

之前，大脑凋亡发炎今后有可能视作基于肠亦同糖原素在化疗的一个结反应器病。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑凋亡营养不良的萘号中会组织学和功能给予优化。在在，也有新闻报道帕金森病病症的知觉和运动障碍也大为优化，从而定时基于肠亦同糖原素在麻醉药在这一行业的化疗商业价值。

如何实质性提高肠亦同糖原素在行业今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确显然糖原脏素在亦同泌剂已现在 30 年。许多生常为体学的认识和化疗步骤来自于一些系统化学术研究。然而，有关 GLP-1 广为的生常为学震荡中会许多新问题将在今后给予题目。今后 50 年，我们希望看着更为多基于 GLP-1 及相关酪氨酸优点的化疗步骤，随着结反应器病的范围内扩大而便仅仅限于降糖化疗，根据病症的需比如说最佳的化疗步骤。现在之前单单现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的推测有可能愈加亦同进该行业的实质性工业发展。

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编辑： 杨茜