中国附属医院大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种少用的慢性肾病结核，影响近2-4%的世界人口。银屑病可分为寻常同型银屑病、脓疱同型银屑病、红血球同型银屑病和关节炎同型银屑病。无论哪种类同型，其组织学和病理特征都与之相关，包括肺部增生以致于、多见于持续性、基底肝细胞内，以及总体的吞噬肝细胞表层，如T肝细胞、中性粒肝细胞和上皮肝细胞。与其他自身细菌性癌症和肾病癌症一样，银屑病简单的病症功能提议了诱导剂技术开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身细菌性和炎症过程的生物肝细胞器，尤其是Belimumab(Benlysta)，在医护人员卫生各个方面做出了重大贡献。尽管自身细菌性癌症如类风湿性关节炎(RA)和更进一步斑点狼疮(SLE)的治疗法取得了重大进展，但依然迫切需要有效的治疗法。

NF-κB游离酪氨酸(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之中NF-κB沿河路径传导中TNF糖蛋白相应基团的受体。NIK蛋白的功能障碍导致许多自身细菌性癌症和肾病癌症的发生。虽然NIK分子结构会诱导剂对更进一步斑点狼疮和毒素游离的血液炎症和烧伤的已经给与极好的证实，但尚无NIK分子结构会诱导剂作为潜在的银屑病治疗法法则的引述。本博士论文引述了将NIK分子结构会作为治疗法银屑病的靶向诱导剂的推测与疗效分析报告。

民族特色的NIK诱导剂形态

福于形态的诱导剂其设计

苯甲酸偶氮氟化1是由安进公司技术开发的NIK诱导剂，通过分析其晶体形态，推测组分一区的空间内个数允许打开四氢吡咯环中而接入新的取代福。因此，写作者将氟化1作为Hit氟化，能用四氢吡咯环中化、氨福嘧啶环中化、带入疏水福团等形态其设计，给与新的骨架分子会12k，并之前同步进行形态的可用性。

SAR研究者：

写作者首先对疏水福团同步进行了去除，带入吡咯、、等福团，推测带有吡咯的氟化12f对NIK不具最极低的诱导活性。

在锁定吡咯福团后，写作者又尝试对炔醇和完整版同步进行可用性，锁定噻唑环中的炔醇和能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效父子关系聚焦后，写作者对嘧啶并吡咯双环中同步进行了替换成，结果表明-NH-单元在铰链联结模式下可维持最佳的氢键交互作用。

写作者在J774腹腔上皮肝细胞的一氧化氮(NO)生产诱导活性和对从肌肉组织分离的原代T肝细胞的抗游离活性来也就是说优选出的氟化。这些数据表明，氟化12f是一种极低效的抗炎的NIK诱导剂，并同步进行进一步的研究者。

由于化后12f是混旋体，写作者对其同步进行了构型拆分给与氟化22和23，而氟化22对NIK的活性比23要强11倍约。

同时，写作者也在268种酪氨酸上也就是说了氟化12f的诱导，该氟化诱导要强。

写作者分析报告了氟化12f对BEAS-2B肝细胞肠道的IL-6和J774上皮肝细胞相关炎性福因的表达。氟化12f能总体地诱导IL-6的肠道，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

最后，写作者进一步在毒素聚焦了氟化12f对IMQ游离的银屑病的疗效。相比模同型组，给药组缓解了侵扰性斑点、肿胀、鳞甲等皮炎表同型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A总体降低，并再现静脉注射依存父子关系。

银屑病病变的特点是皮肤上和真皮组织肝细胞以致于游离和上皮肝细胞等吞噬肝细胞表层。与模同型组相比，给药组小鼠的皮肤Ki-67+肝细胞数量相对来说减少。免疫荧光三维表明，给药组降低了皮肤上皮肝细胞筹措作用。

氟化12f通过靶向NIK表现出静脉注射仰赖性诱导NF-κB通路。模同型组中NIK沿河的p52准确度相对来说极低于给药组，且实际上静脉注射仰赖父子关系。写作者还推测了与NF-κB路径通路相关福因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中主导作用。这些结果表明,12f通过靶向NIK来调节NF-κB路径通路的介导，缓解皮肤上和真皮肝细胞游离和上皮肝细胞表层。

总结：

在本研究者中，通过形态活性父子关系研究者，氟化12f被鉴别为对268种野生同型酪氨酸不具极低诱导的极低效NIK诱导剂。氟化12f分别对上皮肝细胞(J744)和肌肉组织T肝细胞诱发的NO憎恶诱导和抗游离活性。氟化12f在PK性质和对LPS游离的BEAS-2B肝细胞IL-6肠道的切断能力各个方面比起安进公司技术开发的已确定NIK诱导剂。这项工作为NIK诱导剂的其设计和技术开发透过了一个新的长处，并首次提出了将NIK诱导剂作为治疗法银屑病新法则的不太可能。

概述：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.