基于肠促胰素的血糖操控：未来 50 年的发展

肠胆酶酶素在（Incretin）是一类在食若无碳水化合物若无质抑制下，由消化系统对认知物细胞内小分子分泌物的甲状腺素在，可通过并能β细胞内的本品分泌物、抑制α细胞内不合适的酶酶升糖素在分泌物、延缓胃排空及抑制嗜睡等多个都能直接参与MS血压平衡状态通气。

在即使如此的十年里头，基于肠胆酶酶素在的疗法本品，之外酶酶高血压素在样多肽 1（GLP-1）特异性拮抗剂和二多肽基多磷酸酶（DPP-4）衍生若无，强化了对 2 标准型哮喘的全面性负责管理。现今的疗法却是需要之外长效 GLP-1 特异性拮抗剂、GLP-1 类似若无和典范本品以单独数量Pop的混搭口服以及皮下内嵌的可长年输注 GLP-1 特异性拮抗剂的微标准型渗入液压。

今后，抗生素在或高热 GLP-1 类似若无有就会带进本质。此外，抗生素在胆 GLP-1 分泌物剂如通过 G 酶催化起到特异性、核子法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 酶催化起到胆汁酸启动时特异性（TGR5）现今仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它十二指肠甲状腺素在如 YY 多肽、酶酶高血压素在、胃泌素在、诱发胆本品（GIP）、肠胆酶酶酶多肽、酶酶泌素在，心肌活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时多肽（PACAP）的结合就会提高 GLP-1 提高血压和肥胖的震荡。基于肠胆酶酶素在疗法在其它科技领域的运用于也受到越来越多的关注，如 1 标准型哮喘、糖生物合成异常、高血压、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部凋亡水肿等总体。

因此，在今后几年基于肠胆酶酶素在的疗法就会却是集中于 2 标准型哮喘。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「今后 50 年」大标准型活动批评家系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志创立五十周年（1965–2015）。

基于肠胆酶酶素在疗法的「生死和今生」

基于肠胆酶酶素在疗法的的发展是降糖新本品典范研究工作十分成功且具有代表性的举例。在生物体研究工作中都发掘造出，抗生素在和口服后本品分泌物的提高量各有不同，随后发掘造出这一现象的或许是肠胆酶酶素在 GIP 和 GLP-1 的起到。研究工作者小分子和制备了这些多肽甲状腺素在并通过口服至 2 标准型哮喘病患，由此发掘造出了 GLP-1 的降糖活性。以后，DPP-4 衍生若无被核实为提高诱发 GLP-1 的合理都能。

今天，有各有不同类标准型的 DPP-4 衍生若无可以用到，尽管其结构和解毒代动力学有所关联性，但这些化合若无的解毒效学结构上和药理学总括相似。各种 GLP-1 类似若无已采用各有不同的延长来进行（如共享、脂肪酸侧链、共价催化起到遗传物质以及制备基于微球的缓效口服）。

一般而言，GLP-1 类似若无可以分为短效（主要操纵餐后血压）和长效（24 每隔具备活性、主要操纵平常血压及减低餐后血压涨落）两种口服。各有不同 GLP-1 类似若无和 DPP-4 衍生若无的结构上使得基于肠胆本品的疗法十分为个性化。

基于肠胆酶酶素在疗法的大环境：现今很难看见的

GLP-1 特异性拮抗剂科技领域已经有的的发展主要集中都在长效口服（即每周或十分长一段时间施打一次）和越来越有效率的给解毒系统对及施打用者电子系统对。现今，各种一周一次 GLP-1 特异性拮抗剂已经被仿效或西北面药理学试验阶段。鉴于其疗法小窗狭窄，下定义为降糖效果和十二指消化系统对副起到两者之间的平衡，相比除此以外的化合若无，今后的长效 GLP-1 特异性拮抗剂大大提高治果而副起到减低只不过不太就会。

其它之外皮下内嵌的微标准型渗入液压，很难不间断 6 个年底或十分长一段时间无罪释放艾塞那多肽。另外，有些发达国家有 GLP-1 类似若无和典范本品以单独数量混搭的Pop剂。这种混搭口服与个别化合若无相比劣势在于全面性上能十分好地操纵糖化人体内（HbA1c）且较 GLP-1 特异性拮抗剂单解毒疗法恶心副起到显现造出部将十分低。

与开发新长效化合若无/口服的持续的发展相对应，有利于揭示其疗法潜力甚至短效 GLP-1 类似若无对于操纵餐后血压也将带进同类型。今后化合若无的氙较短效口服十分短仅 1 ~2 h，这些化合若无就会作为长效 GLP-1 特异性拮抗剂或类似若无对典范本品疗法的可用。短效 GLP-1 类似若无的一个不同之处是恶心和腹痛的显现造出部将十分高。现今，一周一次的抗生素在 DPP-4 衍生若无也悄悄研究工作中都。

基于肠胆酶酶素在疗法的大环境：现今还已经看见的

给解毒的新都能

口服 GLP-1 很难完全使血压恢复正常，且 GLP-1 类似若无具有不强的降血压震荡，但皮射仍不能使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 衍生若无疗法，HbA1c

其它给解毒工具之外：高热口服，但大肠中都 GLP-1 的局部增殖震荡就会允许这种工具；消化道或直肠给解毒，即使如此已经有所揭示，但不太就会在药理学实践中都运用于；GLP-1 直接进入生物体循环系统对（如腹腔或口服）的给解毒都能在今后就会所需有利于揭示。

增强诱发 GLP-1 分泌物是今后没人揭示的方针。现今针对消化系统对 L 细胞内 G 酶催化起到特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针也就是说很难操纵血压，但操纵血压合理的化合若无耐用性差。其它却是需要之外碳水化合物先为负载，主要是酶质成分。事实上，节食动手术后诱发 GLP-1 沸点提高了近 5 – 10 倍，这尖锐支持抑制诱发 GLP-1 分泌物的理论依据，但是现今还已经发掘造出理想的抑制 L 细胞认知物 GLP-1 的工具。

可以或许，在今后 50 年，基因疗法就会达到一个广泛的药理学运用于水平。通过基因疗法技术开发，酶酶高血压素在原通过基因疗法技术开发（如利用腺病毒）转移到其它类标准型的细胞内就会会所致诱发 GLP-1 分泌物增大。

GIP 特异性拮抗剂和-HT

由于其很难增强餐后抑制本品分泌物的认知起到，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖本品。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型哮喘病患中都胆本品分泌物起到却是相比，甚至有报导 GIP 很难提高酶酶高血压素在水平。在高血压动若无模标准型中都，化学修饰的 GIP 类似若无具有一定的降血压震荡，但并没有人在 2 标准型哮喘病患中都同步进行检测。

同时，在啮齿类动若无模标准型中都，GIP -HT很难强化酶酶岛坦率制止高血压的发展，但同样地，这类化若无也尚已经在哮喘或高血压病患中都同步进行检测。鉴于 GIP 在并能本品分泌物和脂肪沉积总体存有部份相反的震荡，我们不能赞许 GIP 特异性拮抗剂或-HT能发挥疗法起到。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类甲状腺素在也有降糖起到。在动若无模标准型中都，启动时酶酶高血压素在特异性很难强化高血压和本品抵抗。虽然 GIP 和酶酶高血压素在在 2 标准型哮喘和高血压病患中都的药理学疗法中都只不过并没有人体现造出足够的证据，但在不久的今后这些甲状腺素在与 GLP-1 标靶就会带进一种新的疗法方针。通过转化成混搭多肽，各种特异性可以复合若无启动时或绕过。如胃泌酸通气素在不仅能启动时 GLP-1 也能启动时酶酶高血压素在特异性。混搭多肽的小分子使本品对各有不同特异性的可塑性最优化。

三重拮抗剂可起到于 GLP-1、GIP 和酶酶高血压素在特异性。也就是说来说，联合多肽的起到应该差强人意，然而，由于生物体甲状腺素在起到的复杂性以及每种多肽副起到的发散，变动混搭多肽结构使肥胖和血压操纵达到最佳效果仍具有一定的面对。另外的一个面对是药理学前研究工作向药理学研究工作的并存，由于存有若无种的关联性，在生物体中都所需变动与各有不同特异性可塑性两者之间的平衡以达到最佳效果。

来自消化系统对的其它本品疗法诱发

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的具有肠胆酶酶素在起到的甲状腺素在，其它消化系统对举例的若无质也直接参与了糖和高能量平衡状态通气，从而带进今后的疗法诱发。如举例于 L 细胞内的甲状腺素在多肽 YY（PYY）具有不强的抑制嗜睡的震荡，就会为疗法高血压和 2 标准型哮喘获取另外的都能。相反，由胃ε细胞认知物的血清素在，很难并能饥饿。

因此，拮抗血清素在的起到就会带进提高肥胖的合理方针。其他十二指肠甲状腺素在，如胃泌素在、酶酶泌素在、胆囊收缩素在、心肌活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶启动时多肽在认知沸点下可以抑制本品分泌物。因此，也就是说这些甲状腺素在可以用于 2 标准型哮喘的疗法。

已经有有研究工作声称，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点提高和血压强化有关，就会是通过细胞内消化系统对认知物 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些特异性也就会带进通过提高 GLP-1 的分泌物达到疗法借以的潜在诱发。终于，越来越多的证据声称消化系统对菌群的改变很难影响酶酶岛坦率和生物合成。因此，通气消化系统对细菌的组成也就会带进今后 2 标准型哮喘的疗法方针。

从节食动手术疗法经验中都发掘造出的本品疗法方针

有大量 2 标准型哮喘病患通过外科动手术使哮喘加剧，因此，有医生提造出外科动手术可以作为 2 标准型哮喘病患甚至一些神经质高血压病患的利于的疗法方针。但显然介入疗法围动手术期的死亡部将不确定性、无罪释放造出不良及其它心肌梗死，我们却是忽视在今后 50 年节食动手术将继续的发展带进一种广泛运用于疗法大工具。然而，现今的节食动手术很难指导日后的研究工作，即复制术后体内的的甲状腺素在变化情况的本品疗法方针。

到现今为止，研究工作信息化在于肠胆酶酶素在 GIP 和 GLP-1。揭示节食动手术后哮喘加剧的机制就会并能确定其它潜在的保守疗法方针的因素在。这些机制之外十二指肠甲状腺素在分泌物的改变、十二指消化系统对无罪释放造出和胆汁酸分泌物以及消化系统对菌群的变化。此外，消化系统对分泌物的细胞内因子，如成造血内介素 19 和 21，就会细胞内节食动手术后血压的强化。用到解毒理学工具找到动手术所致其它因子的变化就会会有利于为了让强化血压和肥胖。

基于肠胆酶酶素在疗法的确保安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性拮抗剂）的长年耐用性，愈演愈烈酶酶腺炎、酶酶腺癌、甲状腺癌、大肠癌、胆囊炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在不确定性较早引述。然而，在这总体数据终于仍标示出造出较佳的不确定性收益比。

基于肠胆酶酶素在疗法的今后适应症

现今，基于肠胆酶酶素在的疗法主要集中于 2 标准型哮喘，但各种研究工作已经标示出造出这些本品在其它适应症总体有十分为大片的大环境。基于肠胆酶酶素在疗法今后的一个确定适应症为糖耐量毁损（IGT）或平常血压毁损（IFG）。较早引述对于高血压和糖生物合成毁损的成年人，GLP-1 特异性拮抗剂很难先为防哮喘的愈演愈烈，疗法一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验定时 DPP-4 衍生若无对糖生物合成紊乱的生物体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并没有人公忽视毫无疑问的哮喘，因而也没有人常规的本品疗法指征，这也是这类成年人本品疗法的主要妨碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较显然的分类工具在今后所需当下。

妊娠期哮喘高血压的妇女、多囊卵巢肉瘤妇女、其它 2 标准型哮喘的高危成年人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也就会从肠胆酶酶素在疗法中都获益。

现今，高血压的愈演愈烈和风靡一时已经达到了风靡一时病的持续性。GLP-1 特异性拮抗剂已经有在部份发达国家被批准用于疗法高血压，日后也有十分多这总体的运用于。GLP-1 特异性拮抗剂除此以外的沸点和剂标准型能否提高肥胖将断定其为高血压的高龄疗法工具。这种疗法的潜在或许（长年肥胖提高、制止哮喘和哮喘心肌梗死之外缺血性重大事件）需在大标准型药理学实验中都有利于检验。但哮喘早期的成年人体现造出的或许就会却是在后半期组织损伤已经的发展到随之而来时显现造出。

已经有的一些研究工作声称，可以作为 1 标准型哮喘病患本品疗法的辅助疗法强化病患血压操纵。这种联合疗法在今后 50 年是否很难继续用到还将各有不同在其它总体是否都为，如免疫疗法或闭环本品给解毒系统对。

基于肠胆酶酶素在疗法的各种缺血性上集的研究工作现今悄悄同步进行。如果这些研究工作结果标示出有缺血性总体的获益，即使血压没有人相比关联性，基于肠胆酶酶素在的本品就会在冠心病疗法中都运用于广泛。然而，到现今为止收尾的缺血性上集试验已经标示出造出 DPP-4 衍生若无有相比的肾脏保护起到，部份或许就会是研究工作设计、病人却是需要和试验持续一段时间的没人注意。长年疗法或 GLP-1 类似若无是否也体现如此现在还尚不明确。

终于，脑部凋亡水肿今后就会带进基于肠胆酶酶素在疗法的一个适应症。大量的研究工作表明，在阿尔茨海默氏症、脑癌和其他脑部凋亡哮喘的动若无模标准型中都组织学和系统对得到强化。已经有，也有引述脑癌病病患的记忆和运动障碍也有所强化，从而定时基于肠胆酶酶素在疗法在这一科技领域的疗法潜力。

如何有利于提高肠胆酶酶素在科技领域今后的研究工作？

自 GLP-1 首次核实为本品胆泌剂已即使如此 30 年。许多认知学的认识和疗法工具来自于一些典范研究工作。然而，有关 GLP-1 广泛的生若无学震荡中都许多新发展将在今后得到题目。今后 50 年，我们希望看见十分多基于 GLP-1 及具体多肽结构上的疗法工具，随着适应症的覆盖范围扩充而不再都有降糖疗法，根据病患的所需却是需要最佳的疗法工具。即使如此已经显现造出了许多令人惊叹的结果，今后一些造出人意料的发掘造出就会越来越并能该科技领域的有利于的发展。

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总编辑： 杨茜